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新工具帮助科学家绘制染色体复杂构象

发布时间:2017-12-29 12:58:28

染色体的功能远不止保持DNA整齐有序。这种基因组DNA和蛋白质组成的复合物有许多不同的结构和构象。这些结构和构象可能会影响周围基因的表达。在某些构象中,线性DNA中相距较远的两个序列可能实际上非常靠近,并影响彼此的活性;而在其他形式中,这两个序列又可能相距甚远。

美国麻省理工学院研究生Erez Aiden与同事共同开发了一种能在基因组水平上揭示染色体折叠方式的新工具。这种名为Hi-C的技术不仅能详细描述影响基因表达的DNA环和结构域,甚至还能将复杂的基因组拼接在一起。

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虽然,它只是以2D矩阵呈现的数据记录了染色质的交互信息,但在2009年,Aiden还没能找到一种简单方法探索这些空间构象。所以,他自己开发了一种技术。

Aiden回忆道:“当时我只能打印出多个分辨率的Hi-C矩阵,而且需要用上百张纸。我还要找来最大的会议桌,把打印的所有矩阵都摆放上去,以查看大规模的空间构象。”

即便如此,Aiden也认为Hi-C是一个很好的界面。不过,他也承认需要一种更环保、可持续和共享的方法观察染色体构象。

最后,Aiden开发了Juicebox—— 一个基于Java的桌面应用程序。它可以提供Google Maps样式的染色质交互数据集,允许研究人员从基因组水平放大或缩小观察其结构特征。

2014年发布的Juicebox大约被下载了1.4万次,今年研究人员又推出了一个基于浏览器的版本。Juicebox只是一系列探索2D基因组交互数据的免费程序中的一个:一些程序专注于相对狭窄的染色体位点,而另一些则可以探索基因组。但这些程序的出现反映了染色质相互作用数据集的日益增长。事实上,4D核组项目等大项目更是大规模地促进了染色体交互数据集的爆炸式增长。

马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物信息学家Peter Park指出,“因为数据变得如此复杂,所以可视化尤为重要。”

目前,加州大学圣克鲁兹分校开发的Genome Browsers是最受欢迎的探索基因组数据的门户之一。像大多数基因组浏览器一样,它将序列数据呈现为一维“轨迹”,显示为表观遗传特征(如组蛋白修饰和甲基化位点)的线性字符阵列。

Aiden等人,都从Google地图中获得了灵感。加州大学圣迭戈分校的James Robinso表示,有了Google地图,用户就可以从全球视图无缝切换到街道级视图。这样一来,整个数据集非常巨大,但Google并没有一次性提供所有数据。相反,软件“将世界划分成不同分辨率的瓦片”。在任何时间内,用户只能查看少量的瓦片。而这些瓦片被组织起来,使相邻的瓦片更易被获取。

类似地,Juicebox的hic文件能以多种分辨率存储每个可能的染色体对的图块集。软件的查询表可以直接检索数据,从而加快访问速度。因此,Juicebox用户可以无缝探索整个基因组的交互作用,然后放大以查看精细的功能。


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